医麦客2019基因治疗年度盘点（下）丨星耀研究院

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2019年1月3日/医麦客 eMedClub/--上期，小编为大家总结了β-地中海贫血症、A型血友病、B型血友病、乙肝以及膀胱癌的基因疗法现状，这期为大家整理了另外几款适应症的基因疗法进展状况，欢迎观望。

脊髓性肌萎缩症（SMA）
SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，由基因SMN-1双等位基因缺失或突变引起，其发病特征在于脊髓和下脑干中运动神经元的丧失，并导致严重的、进行性的肌肉萎缩和虚弱。且SMA导致衰弱通常是致命的，大约每10,000个新生婴儿中就有一个被诊断为SMA，所有年龄段的人都受到这种疾病的影响。它是婴儿死亡率的主要遗传原因。>>>>   Zolgensma —— 诺华Zolgensma旨在通过提供人类SMN基因的功能副本，单次静脉注射(IV)持续的SMN蛋白表达来阻止疾病的进展，从而解决SMA的遗传根源。它是FDA批准的第一个也是唯一一个治疗SMA的基因疗法，但由于价格昂贵引起热议。2019年12月，诺华公司提出抽签式筛选患病婴儿进行该基因疗法，令人惊讶的同时也激起了人们对该疗法广泛的好奇和关注，期待能有积极的治疗结果。重磅：诺华基因治疗药物Zolgensma®获批，从根儿上解决了遗传问题丨医麦猛爆
>>>>    Spinraza —— Biogen（百健）
Spinraza (活性成分：nusinersen)是一种经修饰的反义核苷酸 (ASO)，通过与SMN2外显子7的剪切位点结合，降低它在剪接中被截断的机会，增加全长SMN蛋白的产生和数量，从而治疗疾病。2016年12月，该疗法作为首个用于治疗儿童和成人SMA的新药，获得FDA的上市批准。2019年7月，在长达四年的治疗过程中，Biogen公布了该其突破性成果，100%接受该药物治疗的孩子都可以坐直，88％的患者在没有帮助的情况下独立行走。
里程碑：百健公布SMA药物Spinraza近4年长期疗效：接受治疗的孩子100%均能坐直  | 医麦猛爆料杜氏肌营养不良症（DMD）
DMD是一种毁灭性的肌肉疾病，由X染色体上抗肌萎缩蛋白（dystrophin）基因突变引起，这种突变导致患者肌肉中缺少抗肌萎缩蛋白，特征是进行性肌肉退化和萎缩，导致心肌病和呼吸衰竭而过早死亡。据估计，平均每5000名男婴就有1人受到影响，美国约有1.5万名男孩患有DMD，全世界估计有30万名患者。
>>>>   SRP-9001 —— Sarepta Therapeutics 

该疗法将MHCK7启动子与AAVrh74载体结合，以提供设计用于维持血影蛋白样重复序列2和3的微型抗肌营养不良蛋白转基因。与AAV9载体相比，AAVrh74旨在增强肌肉中的表达。目前，该疗法正处于II期临床阶段。2019年12月，瑞士制药巨头罗氏(Roche)与其研发企业Sarepta Therapeutics宣布签署许可协议，Roche将获得在美国境外推出SRP-9001并将其商业化的独家权利。>>>>   SGT-001——Solid Biosciences

该疗法是通过AAV9作为基因载体，将截短的微型抗肌萎缩蛋白基因递送到患者肌肉细胞中，替换有基因缺陷的抗肌萎缩蛋白基因，进而让患者产生一定的抗肌萎缩蛋白，对肌肉细胞进行有效的保护；它已获美国FDA颁发的罕见儿童疾病认定（RPDD）、以及孤儿药资格。目前该疗法正在积极地开展I/II期临床试验。
>>>>   PF-06939926 —— 辉瑞

PF-06939926是通过重组AAV9衣壳，携带在人肌肉特异性启动子控制下的截短或缩短的人抗肌萎缩蛋白基因（迷你抗肌萎缩蛋白），将该蛋白基因递送到人的肌肉细胞中，从而对肌肉细胞进行有效的保护的一种基因疗法。该疗法也获得了FDA孤儿药和罕见儿童疾病的指定，以及EMA的孤儿药指定。目前该疗法正在I期临床试验进行中。

帕金森（PD）

帕金森病（PD）是中枢神经系统和周围神经系统中α-突触核蛋白的错误折叠和异常积聚，导致全身进行性恶化的运动和非运动症状，主要表现为远动迟缓、肌强直、震颤、姿势步态异常等运动障碍，常伴有嗅觉减退、睡眠障碍等多种非运动症状，给患者和家属带来巨大的身体和精神负担。这是仅次于阿尔兹海默病的第二大常见慢性进行性神经退行性疾病，影响了全球近1000万人。据估计，全世界65岁以上的老年人中，约有1-2%的人受此疾病影响。目前，临床上主要以药物治疗、康复训练等对症治疗方法，尚无有效控制疾病的手段。

PD的进行性运动症状很大程度上是由于黑质中的多巴胺神经元死亡，这是中脑的一部分，它将左旋多巴转化为多巴胺，其中一步中由芳香族L-氨基酸脱羧酶（AADC）催化。然后，黑质中的神经元将多巴胺释放到多巴胺受体所在的壳核中。在帕金森病中，黑质中的神经元变性，壳核中的AADC明显减少，这限制了大脑将口服左旋多巴转化为多巴胺的能力。

>>>>   VY-AADC —— Voyager

VY-AADC由编码AADC转基因的腺相关病毒-2（AAV2）组成，通过一次性的壳核注射，旨在将AADC基因直接传递到多巴胺受体所在的壳核神经元中，绕过黑质神经元并使得壳核的神经元表达AADC。因此，VY-AADC有可能持久地增强内源性和外源性左旋多巴向多巴胺的转化，并单次给药后通过恢复患者的运动功能和改善症状，提供临床上有意义的改善。目前，该疗法正处于II期临床阶段。

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17亿美元！Neurocrine获Voyager授权治疗帕金森病AAV基因疗法，严重神经系统疾病或成下一蓝海 | 医麦猛爆料

>>>>   CERE-120 —— Sangamo

CERE-120由腺相关病毒（AAV）组成，携带神经营养因子（NTN）基因，能够恢复功能并保护脑细胞免受进一步损伤。在脑部手术中，CERE-120直接注射到黑质（产生多巴胺的细胞所在位置）和壳核中（多巴胺含量最高）。目前，该疗法正处于I/II期临床阶段。

>>>>   AXO-Lenti-PD —— Axovant 

该疗法通过构建慢病毒载体同时转导AADC、GCH1、TH这三种多巴胺合成的关键酶基因来增加多巴胺合成。目前，已经成功完成该药物前身产品ProSavin®的I/I期临床试验，并达主要终点。

>>>>    AAV-GAD —— MeiraGTx
AAV-GAD是一款在研基因疗法药物，能将谷氨酸脱羧酶（GAD）基因递送至丘脑底核，以增加人脑中的主要抑制性神经递质GABA的产生。GAD是GABA合成中的限速酶，因此通过基因疗法增加丘脑底核GAD的表达，将导致运动回路正常化，并改善帕金森病的症状，同时不影响其他可能造成现有疗法并发症的大脑区域。目前，该疗法正处于II期临床阶段。最新：基因治疗晚期帕金森临床数据令人鼓舞丨医麦猛爆料
眼科疾病
>>>>   Luxturna —— Spark（罗氏子公司）Luxturna主要用于治疗Leber先天性黑蒙2型（LCA2）的患者，这是一种由RPE65基因突变引起的遗传性视网膜疾病（IRD），导致出生时视力严重受损，然后缓慢进行性视网膜光感受器变性。 此外，它还能够治疗其他由RPE65突变引起的遗传性视网膜疾病，比如视网膜色素变性(RP)。2017年12月，该疗法作为全球首款体内基因治疗药物获得FDA批准，这在基因治疗领域创造了历史。
>>>>    AGN-151587 —— Editas Medicine/艾尔建(Allergan)
这是一项基于CRISPR技术的基因疗法，用于治疗遗传性视网膜退行性疾病（LCA）；该疾病由至少18个不同基因的突变引起，最常见的形式是LCA10，一种由CEP290基因突变引起的单基因性疾病，占全部LCA病例的约20% - 30%。预计美国和欧洲有2,000至5,000名患者。
AGN-151587(EDIT-101)本质上是装载有CRISPR-Cas9蛋白及两个sgRNA的AAV5病毒。通过视网膜下注射直接注射到患者感光细胞附近，将基因编辑系统递送到感光细胞中。当感光细胞表达基因编辑系统时，gRNA指导的基因编辑可以消除或逆转CEP290基因上致病的IVS26突变，从而改善感光细胞功能，为患者带来临床益处。适用于CEP290 (c.2991+1655A> G)内含子双等位基因突变的LCA10患者。目前，研究团队正在招募18名Leber先天性黑蒙10(LCA10)患者，用于I/II期临床试验。Editas发布全球首个CRISPR在体编辑药物的全面临床前数据，用于尚无治疗选择的LCA10能否创造奇迹丨医麦猛爆料张锋联合创立的Editas启动全球首个在体CRISPR基因编辑临床试验丨医麦猛爆料

>>>>   GS010 —— GenSight BiologicsGS010（rAAV2/2-ND4）主要针对由ND4基因突变引起的Leber遗传性视神经病变（LHON），该疾病症状表现在视网膜神经节细胞（RGC）上。ND4基因通常位于线粒体中，合成ND4蛋白，该基因突变会导致视网膜神经节细胞（RGC）中的线粒体功能失常，RGC不再能够将视觉信号传送到大脑中，导致患者失明。GS010利用一种线粒体靶向序列(MTS)专利技术平台（该技术来源于巴黎视觉研究所的研究），特异性地解决线粒体内的缺陷，即缺陷基因被插入细胞中进行有效表达，然后，通过特定的线粒体靶向序列运输到线粒体，以恢复缺失或缺陷的线粒体功能。2019年9月，Gensight公布了GS010的RESCUE III期临床试验第96周的第一组结果。结果显示，尽管RESCUE处于急性期，但与之前REVERSE结果一致，GS010在注射后双眼持续改善。最佳矫正视力(BCVA)较最低点有显著的临床改善。首次研究发现单眼基因治疗DNA转移到对侧眼睛的直接证据，眼科疾病成大型企业布局基因疗法极具潜力的切入口丨医麦猛爆料


▲ 部分眼科疾病基因疗法临床进展（图片来源：Nature Reviews Drug Discovery）
目前约有25种眼科疾病基因疗法处于I期、II期或III期，其适应证包括IRD，如视网膜色素变性和LCA，以及AMD和葡萄膜黑色素瘤。Applied Genetic Technologies Corporation(AGTC)和MeiraGTx分别领导了眼科基因治疗领域的5项和4项资产。

耳科疾病耳科疾病大多表现为耳聋，耳聋也被称为听力障碍，是当今医学界面临的最大挑战之一。根据世界卫生组织(WHO)的统计，全世界有5％的人口(约3.6亿人)患有听力障碍。遗传性耳聋是新生儿常见的疾病，发病率大约1/1000，且80%是常染色体隐性遗传(DFNB)，20%为显性。
目前解决耳聋的方法大多为使用助听器、振动声桥及人工耳蜗等物理方法，缺少根本性的治疗途径。目前科学家研究了相关恢复和保持听力的基因疗法，主要方向为以AAV为载体插入缺失基因以及通过CRISPR-Cas9编辑基因的方式进行治疗，目前，尚未有明确的基因疗法产品上市，均在临床前开发阶段。

总结

通过对各大适应症近两年的基因疗法的研发总结，我们可以了解到这些疾病对新型疗法的需求，除了以上大多数人关注的适应症外，基因疗法在其他罕见病以及肾病方面也有涉及。

目前，这些新型基因疗法的研发正在积极的火热进展中，未来期待这些药企和科学家们取得突破性进展，为广大患者带来希望和福利，让生命能够得以延续！

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